Forschungskonzept
In CARDDIAB sollen die Ursachen und Folgen der gestörten Interaktion des Herz-/Kreislaufsystems und des Glukosestoffwechsels in ihren frühen, fortgeschrittenen und späten Manifestationsformen am Menschen untersucht werden.
Ziel des Projekts ist die Translation von präklinischen und klinisch-experimentellen Erkenntnissen in die medizinisch-praktische Versorgung druch Intensivierung der interdisziplinären Zusammenarbeit. Auf diese Weise sollen zum einen neue Konzepte für den Erhalt der Gesundheit der Bevölkerung, zum anderen maßgeschneiderte Therapien für Risikogruppen und manifest Erkrankte nutzbar gemacht werden.
Herz-/Kreislauferkrankungen weisen schon heute das höchste Risiko für Morbidität und Mortalität auf und dies mit weiterhin steigender Tendenz. Diabetes mellitus Typ 2 ist die häufigste Stoffwechselerkrankung weltweit, die bereits 25 % der älteren deutschen Bevölkerung betrifft und in Zukunft auch zunehmend Jüngere betreffen wird. Beide Erkrankungsfelder weisen nicht nur in ihrer Epidemiologie, sondern auch in Pathophysiologie und Verlauf auffällige Gemeinsamkeiten auf. So verstirbt einerseits die Mehrzahl der Menschen mit Diabetes an den Folgen von Herz-/Kreislauferkrankungen, andererseits weisen mehr als 50 % aller Betroffenen mit akutem Herzinfarkt bereits Störungen des Glukosestoffwechsels (Prädiabetes oder manifesten Diabetes) auf oder sie entwickeln Diabetes im Rahmen eines Herzinfarktes. Aufgrund der hohen Prävalenz und gesellschaftlichen Relevanz beider Erkrankungsfelder haben transdisziplinäre und translationale Studien an gesunden und erkrankten ProbandInnen genau an der Schnittstelle kardiovaskulärer und metabolisch-diabetologischer Störungen eine dringende medizinische, soziale und ökonomische Notwendigkeit.
Die WHO definiert Gesundheit über das Wohlbefinden und die Abwesenheit von Krankheiten. Diese krankheitsorientierte »Ausschlussdiagnose« von Gesundheit wird jedoch der Physiologie und Pathophysiologie von lebenslangen und altersabhängigen Veränderungen der Herz-/Kreislauffunktion und des Glukosestoffwechsels nicht gerecht. Sie werden durch die komplexe Wechselwirkung von Genotyp/Phänotyp und Umwelt bestimmt. Man geht aus diesem Grund von einem kardiometabolischen Kontinuum im Menschen aus, dessen Netzwerke ein Leben lang durch Relais-Schalter fein adjustiert werden. Diese Schalter (bioswitches) bestimmen unter anderem die (ir-) reversible Transition vom gesunden über den vorerkrankten (predisease) bis hin zum manifest erkrankten Zustand.
Bereits Jahrzehnte vor Manifestation des Typ 2 Diabetes liegen komplexe metabolische Störungen (Prädiabetes) vor, deren gemeinsames Merkmal die Insulinresistenz ist. Bei etwa einem Drittel der Betroffenen mit Infarkt tritt zeitgleich die Manifestation ihres - oft bis dahin unbekannten - Diabetes auf. In CARDDIAB werden darum präklinisch, sich bereits in jungen Jahren manifestierende Funktionsstörungen (predisease) und deren Signalwege am augenscheinlich gesunden Menschen untersucht. Ziel ist es, Funktionsstörungen frühzeitig zu erkennen und so den Erhalt der Gesundheit zu ermöglichen.
Den Übergang von metabolisch-kardiovaskulärer Gesundheit zur Krankheit (point of no return) definieren dagegen irreversible Veränderungen, wie beispielsweise mikrovaskuläre Schäden und Beeinträchtigung der autonomen Nerven (kardiale autonome Neuropathie), wie sie bei schwerem insulindefizienten Diabetes (SIDD: severe insulin deficient diabetes) auftreten. Die Pathophysiologie ist trotz einiger bekannter Mechanismen, wie der ektopen Fettspeicherung, Lipotoxizität, Inflammation, der mitochondrialen Fehlanpassung und des oxidativen - und endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stresses, noch unzureichend verstanden.
Die Forschungsprogrammatik von CARDDIAB konzentriert sich auf drei Themenschwerpunkte zur Identifizierung zukunftsweisender Relais-Schalter, Biomarker und Zielstrukturen für pharmakotherapeutische, medizintechnische und verhaltensbedingte Prävention und Intervention im kardiometabolischen Kontinuum des Menschen (in grün).
- Gemeinsame Mechanismen des Erhalts kardiovaskulärer und metabolischer Gesundheit.
- Wechselwirkung zwischen Pathophysiologie der metabolisch/kardiovaskulären Störungen für die Identifikation neuer Relais-Schalter zur frühzeitigen umfassenden Intervention bei Diabetes-assoziierten kardiovaskulären Störungen.
- Identifikation von Subphänotypen mit spezifischem Risiko für metabolisch/kardiovaskuläre Erkrankungen und Entwicklung von maßgeschneiderter Prävention und Therapie im Sinne der Präzisionsmedizin.
Kardiometabolische Phänotypisierung
CARDDIAB untersucht das kardiometabolische Kontinuum in einem innovativen in vivo Ansatz. Das wissenschaftliche Konzept beruht auf der Analyse von dynamischen Flussraten von Stoffwechselwegen in organ- und zellspezifischen Netzwerken anstatt der ausschließlichen Messung statischer Konzentrationen von Biomarkern. Dazu bedarf es einer spezifischen Infrastruktur für eine intensive kardiometabolische Phänotypisierung gesunder und erkrankter Menschen. Die beiden wesentlichen methodischen Komponenten stellen das neuartige Flux-Imaging und die Flux-Omics dar.
Flux-Imaging: Spektroskopie & Hybridbildgebung
Neueste Bildgebungstechniken und spektroskopische Verfahren bilden die Basis für eine tiefgreifende kardiometabolische in vivo Phänotypisierung (deep phenotyping). Das Flux-Imaging erlaubt die in vivo Darstellung von Flussraten im Substrat- und Energiestoffwechsel. Diese metabolischen Fluss-Analysen mittels Hochfeld-Magnetresonanz (MR)-Techniken bieten die einzigartige Möglichkeit, Stoffwechselvorgänge nicht-invasiv und live zu beobachten und erbringen simultan hochaufgelöste Informationen zu myokardialer Struktur und Funktion. Für die Echtzeitanalyse von Stoffwechselprozessen werden stabil markierte Isotope und hyperpolarisierte 13C-Tracer zum Einsatz kommen, die eine bisher unerreichte, hochsensitive Quantifizierung der gewebsspezifischen Stoffwechselaktivität ermöglichen und den Weg für präzise kardiometabolische Diagnostik und individualisierte Behandlung ebnen.
Langfristiges Ziel ist die Zusammenführung der lokal etablierten innovativen Methoden zur Bestimmung von Energetik, Metabolismus und Entzündungen. Zur Identifikation von Mechanismen und Biomarkern für die Wechselwirkung kardiovaskulärer und metabolischer Gesundheit sollen diese Methoden im Kleintier weiterentwickelt, dann im Großtier unter präklinischen Bedingungen implementiert und schließlich auf die humane Situation übertragen werden.
Flux-Omics
Das zuvor beschriebene Flux-Imaging-Konzept wird in Bezug gesetzt zu einer umfassenden Flux-Omics-Analyse, die metabolische Netzwerke mittels metabolomics-, genomics- und neuartigen cell-omics-Analysetechniken (CyTOF) betrachtet. Methodisch konzeptionell steht hierbei nicht die klassische Bestimmung von Metaboliten, sondern die Analyse von Flussraten in Signalwegen des Stoffwechsels und kardiovaskulärer Netzwerke im Vordergrund. Mittels massenspektroskopischer Techniken sollen Metabolite (metabolomics), Proteine (proteomics) und Lipide (lipidomics) relevanter Signalwege, zusammen mit (Immun)-Zellanalysen in zirkulierenden Zellen (Massenzytometrie) sowie gewebeständigen Zellen (Massenhistologie) aus Biopsaten von präklinischen Modellorganismen und Probanden untersucht werden. Diese werden mit genomischen Analysen ((epi)-genomics und Einzelzell-Sequenzierung) kombiniert.
Ziel ist es innerhalb metabolischer Netzwerke zu definierten Zeitpunkten und als Flussraten in Beobachtungs- und Interventionsstudien neue Marker zu identifizieren, die für die Pathogenese kardiometabolischer Erkrankungen bedeutend sind. Diese Marker sollen helfen, (i) neue Subphänotypen mit spezifischen Therapiebedürfnissen zu charakterisieren, (ii) bestimmte Relais-Schalter in der Manifestation des Krankheitszustands zu definieren, (iii) Krankheitsverläufe ohne und mit Intervention zu beobachten und (iv) die Risikoprädiktion und -stratifizierung zu optimieren.